碳化硅反應(yīng)器氟氣連續(xù)流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽

更新時(shí)間：2025-07-30 點(diǎn)擊次數(shù)：877

研究背景：

氟原子的存在對有機(jī)化合物的物理、化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì)具有顯著影響。通常，通過引入氟原子可以提高化合物的生物利用度、藥物的脂溶性或代謝穩(wěn)定性。因此，有機(jī)氟化合物不僅在醫(yī)藥領(lǐng)域受到越來越多的關(guān)注，還在農(nóng)化和材料工業(yè)中占據(jù)重要地位。

選擇性氟化一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)關(guān)鍵難題：

用于大規(guī)模生產(chǎn)的親電氟化試劑中，氟氣（F?）因其直接、原子經(jīng)濟(jì)性高、成本效益好以及環(huán)保特點(diǎn)而備受青睞。
然而，直接氟化通常存在選擇性差、總體產(chǎn)率中等、對多種官能團(tuán)不耐受以及對反應(yīng)條件高度敏感等問題。
此外，由于氟氣具有極高的反應(yīng)活性和毒性，對非專業(yè)人員而言存在顯著安全風(fēng)險(xiǎn)，其操作需借助專門的技術(shù)及設(shè)備。

采用連續(xù)流技術(shù)會(huì)帶來哪些優(yōu)勢：

氟氣的操作安全性顯著提高
使得這類工藝尤其適用于生產(chǎn)規(guī)模的放大
連續(xù)流技術(shù)還能夠提升反應(yīng)效率和生產(chǎn)率

奧地利格拉茨大學(xué)連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）、制藥工程研究中心有限公司（RCPE）以及C. Oliver Kappe教授的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了2,6-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸鹽（2）原位生成的相關(guān)機(jī)理。該試劑通過2,6-二氯吡啶與10%氟氣/氮?dú)饣旌蠚夥磻?yīng)制備，并在連續(xù)流體系中與烯胺3作為模型化合物進(jìn)行串聯(lián)下游親電氟化反應(yīng)。

碳化硅反應(yīng)器氟氣連續(xù)流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽

圖1 2,6-二氯-N-氟吡啶 2的原位生成及其與烯胺3的后續(xù)反應(yīng)序列

通過采用聚合物管反應(yīng)器裝置進(jìn)行優(yōu)化，該串聯(lián)反應(yīng)最終成功在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的碳化硅（SiC）流動(dòng)反應(yīng)器平臺(tái)上進(jìn)行。該平臺(tái)不僅高度適合處理腐蝕性化學(xué)反應(yīng)，還具備良好的擴(kuò)展性，可支持向生產(chǎn)規(guī)模的放大應(yīng)用。

工藝過程研究

2,6-二氯-N-氟吡啶的連續(xù)流合成

首先，通過混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF?·MeCN在批次中形成BF?絡(luò)合物，然再將該混合物與10% F?/N?在連續(xù)流條件下反應(yīng)，生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。針對氟化步驟，研究團(tuán)隊(duì)對反應(yīng)溫度、停留時(shí)間以及BF?和F?的當(dāng)量進(jìn)行了優(yōu)化（表1）。

表1 2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽（diClNFPy 2）的合成方法

研究初期選用了標(biāo)準(zhǔn)PFA線圈進(jìn)行優(yōu)化，其優(yōu)勢在于通過調(diào)整流速可輕松改變停留時(shí)間，從而調(diào)控液相（DCP-BF?絡(luò)合物）的混合狀態(tài)。

利用紫外-可見光分析對連續(xù)流中2的原位生成進(jìn)行了初步研究。結(jié)果表明，過量BF?有利于反應(yīng)，同時(shí)減少了F?的當(dāng)量需求，因?yàn)榱鲃?dòng)體系中不存在氣相空間問題。

氟化反應(yīng)通常在低濃度條件下進(jìn)行，并通過設(shè)置氣液分離器去除過量的氮?dú)猓∟?）。作者采用了一種簡單的重力分離裝置，由玻璃容器和帶有三根管路連接的瓶蓋組成。
在初始條件下，通過19F臺(tái)式核磁共振光譜儀（31.4 ppm處的N-F信號(hào)）測定，N?的產(chǎn)率為46%。當(dāng)F?當(dāng)量增加至1.5（33.6 mL/min）時(shí)，產(chǎn)率提升至69%，但進(jìn)一步增加至2當(dāng)量后對反應(yīng)的影響不顯著（條目2與條目3）。
使用2當(dāng)量BF?（53%）或?qū)囟日{(diào)低至?20 °C（60%）均未改善結(jié)果。
意外地發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)在20 °C條件下可獲得最佳產(chǎn)率（73%，條目6），盡管在較高溫度下通常會(huì)發(fā)生分解。

與烯胺3的下游反應(yīng)

作者選擇脫氧苯乙酮衍生的烯胺 3作為模型底物，用于與原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2進(jìn)行下游氟化反應(yīng)。

圖2 連續(xù)流條件下烯胺3的氟化，使用商業(yè)化試劑2

在探索串聯(lián)N-F生成和烯胺氟化過程之前，研究團(tuán)隊(duì)首先測試了商業(yè)化試劑2在連續(xù)流條件下對烯胺3的氟化反應(yīng)。結(jié)果顯示：

反應(yīng)效率提升：在室溫條件下，烯胺3與2在PFA盤管反應(yīng)器中反應(yīng)，與釜式工藝相比，連續(xù)流工藝可將反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)縮短至僅2分鐘，同時(shí)獲得類似的結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率達(dá)到93%，單氟化產(chǎn)物4的選擇性為97%。
串聯(lián)反應(yīng)設(shè)計(jì)：通過簡單連接一個(gè)PFA線圈作為停留時(shí)間模塊至原位生成的2的出口管，研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了烯胺3的氟化與N-F生成的串聯(lián)反應(yīng)。下游氟化反應(yīng)在與生成2相同的溫度條件下進(jìn)行。

在碳化硅（SiC）流動(dòng)反應(yīng)器平臺(tái)上的轉(zhuǎn)化

基于盤管反應(yīng)器裝置獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)將反應(yīng)條件直接轉(zhuǎn)移至商業(yè)化SiC模塊反應(yīng)器中。

表2 使用SiC模塊式反應(yīng)器進(jìn)行串聯(lián)N-F生成/烯胺氟化反應(yīng)

研究團(tuán)隊(duì)利用了每個(gè)模塊板上的兩個(gè)獨(dú)立反應(yīng)通道：一側(cè)用于預(yù)先生成N-F試劑（2），出口流經(jīng)過氣液分離器后，液態(tài)N-F流進(jìn)入同一模塊板內(nèi)的第二通道進(jìn)行下游氟化反應(yīng)。

初始優(yōu)化條件：生成2的反應(yīng)器體積為0.96 mL，烯胺氟化反應(yīng)體積為2.76 mL。通過采用與螺旋反應(yīng)器裝置相同的流速（絡(luò)合物1為1 mL/min，10% F?/N?為33.6 mL/min），N-F試劑（2）在約1分鐘內(nèi)生成（反應(yīng)器通道內(nèi)停留時(shí)間t???：1.7秒），烯胺3的氟化反應(yīng)在1.4分鐘內(nèi)完成（表2，條目1）。
反應(yīng)結(jié)果：烯胺3的轉(zhuǎn)化率為86%，產(chǎn)物4的產(chǎn)率為58%，選擇性為72%（254 nm下HPLC測定）。然而，氯代副產(chǎn)物6也被檢測到，量值與盤管反應(yīng)器結(jié)果相近。
反應(yīng)時(shí)長：在相同條件下（條目5對比條目1），氟化步驟的反應(yīng)時(shí)間縮短至僅4.7秒，使整個(gè)反應(yīng)序列的總停留時(shí)間減少至6.5秒，而使用氣液分離器時(shí)需2.5分鐘。
最優(yōu)條件：最佳產(chǎn)率為64%（條目7），在總停留時(shí)間14.5秒條件下獲得。為此增加了一個(gè)額外的停留時(shí)間模塊。在該條件下進(jìn)行的45分鐘放大實(shí)驗(yàn)，經(jīng)提取后獲得75%（352mg）的分離產(chǎn)物，其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。

總結(jié)與展望

本文報(bào)道了利用2,6-二氯吡啶與10% F?/N?在連續(xù)流條件下生成N-F試劑2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽的研究，以及其與烯胺的串聯(lián)下游親電氟化反應(yīng)。

兩步連續(xù)化：該兩步法在模塊化實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的碳化硅連續(xù)流反應(yīng)器中進(jìn)行，該反應(yīng)器能夠安全處理腐蝕性氟氣并實(shí)現(xiàn)精確的溫度控制。
高效反應(yīng)速率：兩種反應(yīng)序列在?10 °C的連續(xù)流條件下均表現(xiàn)出極快的反應(yīng)速度，N-F生成步驟可在7.9秒內(nèi)完成，烯胺的氟化僅需6.6秒。

參考文獻(xiàn)：

Journal of Flow Chemistry (2023) 13:427–434